[医学知识]他汀类药物以外的调脂治疗研究进展 [复制链接]

       他汀类药物作为调脂治疗的基石地位不可替代，但随着时间的推移，他汀类药物的一些不足突显出来。例如，有1/4以上的高LDL-C患者调脂不达标，他汀类药物升高HDL-C能力有限，剂量翻倍受到6%法则制约，以及肝脏酶学、肌酸磷酸激酶升高的不良反应等。因此，探索他汀类药物以外降低LDL-C的新途径成为摆在人们面前的重要挑战。近年来，有关他汀类药物以外的调脂药物的临床试验主要集中在以下几个方面。
　　1．烟酸
　　烟酸属B族维生素，通过抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成而影响血中胆固醇的运载，大剂量应用烟酸时，可降低血清TC和TG水平，并可升高血中HDL-C水平。2011年在新英格兰杂志发表了AMI-HIGH试验的研究结果[1]。该试验是由美国纽约州立大学水牛城分校发起并完成，共入选了3414例HDL-C水平较低的稳定型冠心病患者，给予辛伐他汀40～80mg/d，并根据需要加用依泽替米贝10mg/d，将LDL-C水平维持在1.03～2.06mmol/l的大型临床试验。试验组患者随机加用1500～2000 mg/d缓释型烟酸，以明确辛伐他汀/烟酸联合治疗方案对心血管事件风险的降低作用是否强于辛伐他汀单药治疗。随访2年时，HDＬ-C较基线的35mg/dl升高了25%，TG降低29%，LDL-C较基线的1.91 mmol/l降低12%。随访3年时，烟酸组与对照组的主要终点事件发生率基本相同(16.4%，16.2%)，烟酸尽管改善了HDL-C和甘油三脂水平，但在动脉硬化性心血管疾病和LDL-C 1.81mmol/l的患者中未带来心血管获益，因此，AMI-HIGH试验以失败而告终。
　　2013的ACC公布了HPS2-THRIVE研究结果[2]。该试验由英国牛津大学发起，在全球6个国家245个医疗中心入选了25673例50~80岁的患者，其中包括心肌梗死、缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作、周围血管疾病或糖尿病。试验组每天服用2g缓释烟酸加40mg拉罗匹伦（laropiprant，抗颜面潮红）的复方制剂，对照组服用辛伐他汀40mg加或不加依折麦布。在LDL-C水平控制良好的试验组与对照组比较，烟酸组的不良事件风险每1000例患者中有30例，糖尿病并发症的绝对风险增加了3.7%，新发糖尿病的风险增加了1.8%，感染风险增加了1.4%，出血风险、包括脑卒中的出血风险增加了0.7%，还增加了胃肠道、肌肉、
　　皮肤等不良反应，促进了心力衰竭的发生，由于最终没有减少主要血管事件风险，试验宣布失败。本研究入选了10000例中国人，也许是试验设计欠合理之处，因为亚洲人对高剂量他汀和烟酸的耐受性较差，有专家认为，这可能与试验失败有关。
　　缓释烟酸的两项研究结果虽然为阴性，且规模大，花费高，但对于发现一个药物是否具有预防心血管疾病的作用具有重要的临床意义。
　　2．胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂
　　CETP是一种血浆糖蛋白，能够把胆固醇酯从HDL转运到LDL、中间密度脂蛋白（IDL）和VLDL，并交换TG。从而在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥重要作用。高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，升高HDL的CETP抑制剂被认为是治疗动脉硬化最有潜力的药物之一。
　　2012年在美国AHA会议上公布了Dal-OUTCOMES 3期临床研究结果。在对第二代CETP抑制剂Dalcetrapib试验进行了分析后认为，这种HDL促进剂尽管升高HDL-C水平接近72%，但没有明显减少心血管不良事件[3-4]。2005年，美国辉瑞公司曾停止了力图证明升高HDL-C会对动脉硬化事件产生影响的ILLUMINATE（应用了CETP抑制剂torcetrapib）调脂治疗试验。当时的研究结果显示，torcetrapib增加了心血管疾病发病率和死亡率的风险[5]。上述两项CETP抑制剂试验失败的主要原因是药物在肾脏脱靶，导致醛固酮水平升高、血压升高。
　　目前还有两种CETP抑制剂：evacetrapib和anacetrapib正在进行3期临床试验，主要观察其对心血管疾病发病率和病死率的影响[6-7]。令人担忧的是，小幅升高的血压信号可能是此类药物的类效应。但在已进行的大型临床试验中，正在应用的anacetrapib和evacetrapib，并没有表现出增加心血管不良事件的倾向。它们能大幅度地降低LDL-C和VLDL-C，而且较dalcetrapib更大幅度地升高了HDL-C。在DEFINE研究中，anacetrapib在服用一种他汀类药物的冠心病患者中能够降低LDL-C达36%，增加HDL-C达138%。Evacetrapib在服用他汀类药物的患者中也表现出相似的作用，降低LDL-C高达52%，增加HDL-C达129%。
　　我们期待anacetrapib和Evacetrapib的3期临床试验结果能够早日问世。
　　此外，对血压的不利影响可能与在他汀和其它心血管保护药物治疗理想的患者中HDL-C仅升高幅度不够有关。另外，CETP抑制剂可能会产生一种功能失调、缺乏胆固醇逆转运能力的HDL-C，因而，单纯升高HDL-C数量并非是未来调脂治疗的发展方向。
　　当前，心血管疾病的临床治疗已采取了多种措施，包括使用他汀、双重抗血小板、β受体阻滞剂等，在已控制了其它危险因素的情况下，力图通过改变HDL-C水平来减轻危险因素的治疗可能意义不大。
　　3．前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂
　　TC的合成与代谢受多种因素的调控，近年的研究热点聚焦在PCSK9。LDL的代谢受LDL受体（LDLR）的调节，两者结合后，将LDL从循环中清除，血浆LDL-C水平降低，而PCSK9对LDL的调节是通过增强LDLR在内涵体和溶酶体的降解，导致循环中的LDL-C水平增加，因此增加了心血管疾病的发病风险。有关PCSK9抑制剂的临床试验主要包括以下3种。
　　3.1 GAUSS试验
　　该试验入选了不能耐受他汀或他汀单药或其他药物单药不能将LDL-C降到靶点，而需要联合治疗的患者，试验用药为PCSK9抑制剂AMG145（单克隆抗体）[8]。AMG145与PCSK9结合后抑制LDL结合于LDLR，可降低LDL-C水平。试验结果表明，AMG145加依折麦布组LDL-C水平下降最为明显，达63%；仅接受AMG145治疗的患者也表现出显著的LDL-C水平下降。AMG145的不同剂量中，单独应用420mg组达到了LDL-C降低的靶标。肌痛是治疗中较常见的不良反应，AMG145治疗组中共出现7例，占5%。患者主诉有乏力、肌无力或肌肉痉挛，未见肌溶解。
　　3.2 RUTHERFORD试验
　　本研究观察了家族性杂合子高胆固醇血症与LDL-C水平升高的关系，以及未治疗者与心血管疾病发病率、病死率之间的关系[9]。结果表明，一级终点，用药后12周，350mg AMG145治疗组的LDL-C较基线下降43%，420mg治疗组的LDL-C较基线下降55%，与对照组相比，有显著统计学差异。LDL-C降至2.58mmol/l以下者在420mg组和350mg组分别占89%和70%，安慰剂组则为0%。LDL-C降至1.81mmol/l以下者在420mg组和350mg组分别占65%和44%，安慰剂组为0%。肌肉相关的以及注射位点的不良反应成为主要的副作用。有3例患者出现磷酸肌酸激酶水平升高。
　　3.3 PCSK抑制剂RN316的临床试验
　　在PCSK抑制剂的2期临床试验中，评价了另一种单克隆抗体RN316在已使用最大、最高剂量他汀的原发性高胆固醇血症患者的治疗效果[10]。治疗12周以后，RN316剂量为6.0mg/kg组和3.0mg/kg组的LDL-C和TC较基线水平明显下降，HDL-C水平明显升高。不良事件发生率在2个RN316治疗组与安慰剂组之间没有显著差异。关节痛和肌痛的临床不良事件在RN316的2个高剂量组中发生率均较低。
　　PCSK9抑制剂AMG145和RN316，2种单克隆抗体均有效地降低了LDL-C和其他血脂参数。不良反应中，肌痛风险较低，但存在肌酶升高。这2种药物仍有待进一步研究，以对其长期应用的安全范围与时间、是否存在免疫反应，对心血管疾病远期预后的影响等做出全面评价。
　　近几年，从ACC、AHA到ESC都对PCSK9抑制剂单克隆抗体的临床试验给予高度评价，PCSK9抑制剂的问世给调脂治疗带来了新的希望。
　　4．微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂和反义寡合苷酸抑制剂
　　MTP抑制剂，通过阻止VLDL 和LDL离开肝脏，抑制肝脏VLDL的产生，降低TC水平，并抑制肠道乳糜微粒的合成。Lomitapide是一种小分子的MTP抑制剂[11-13]。最近由美国食品及药品管理局批准用于纯合子家族性高胆固醇血症的补充治疗。MTP抑制剂会改变细胞内TG，胆固醇酯和游离TC水平，导致细胞内功能失调，肝脏相关的副作用，包括肝的脂肪蓄积和转氨酶的升高，成为与MTP抑制剂相关的主要安全性担忧，但由于其显著降低TC的治疗作用，未来令人鼓舞。
　　Mipomersen是第2代抑制肝脏载脂蛋白(apo)B-100合成的反义寡核苷酸抑制剂。Mipomersen可靶向apoB-100 mRNA，而apoB-100是一种LDL粒子的特殊组分，与致动脉硬化的脂蛋白相关。寡核苷酸结合于目标mRNA，诱导它的降解，因此导致相应蛋白水平降低。已在不同的适应证，包括家族性纯合子和杂合子高胆固醇血症以及高危的高胆固醇血症患者中对Mipomersen 进行了研究。近期的2期和3期临床试验中，Mipomersen表现出在最大耐受调脂治疗的基础上，显著降低家族性纯合子和杂合子高胆固醇血症患者的LDL-C[14-15]。Mipomersen 治疗组的患者LDL-C水平下降25%~47%。注射位点刺激感，流感样症状和转氨酶水平升高成为主要不良反应。安全性研究中，观察了用药13周后Mipomersen对肝内TG水平的影响，没有发现临床相关的肝脏脂肪变性。在心血管疾病风险增加或不能耐受他汀的患者，Mipomersen是一种降低LDL-C的新型药物。安全性的关注点是肝脏的脂肪蓄积，但迄今为止，尚未发现肝脏TG水平升高的相关报道。未来的研究期待评估Mipomersen延长治疗后，对肝脏甘油三酯水平的影响。如果未来研究继续表现出这种有前途的结果，Mipomersen 将成为针对高危人群特别是纯合子家族性高胆固醇血症患者在最大耐受剂量调脂药物和饮食控制下的额外调脂药物。
　　调脂药物的研发之路任重而道远，目前尚未发现单独应用能够超越他汀类药物的其他种类调脂药物。但随着人们坚持不懈的努力和探索，这一领域终将会有新的发现和突破。

他汀类调脂药物最初用于降低血清胆固醇，到哪随着研究的深入，发现他汀类药物除了降低胆固醇、低密度脂蛋白、升高高密度胆固醇之外，还有一些是独立于调脂之外的作用，包括抗炎、稳定斑块、保护血管内皮等诸多效应，最近发现还有降低肺动脉压的效果。