2 月 29 日，是每 1461 天才出现在日历中一次的特殊日子。与之相巧合地，在美国，把发病率大约低于 1/1500 的疾病称为罕见病。我国对罕见病没有明确的发病率定义，一般参考世界卫生组织的 0.65‰～1‰ 的标准。
而 2 月的最后一天，正是国际罕见病日，2016 年的主题是「病人的声音」。
近年来，人们对某些罕见病的关注度已经远远超过从前。
国际罕见病日官方海报，图中女孩名叫 Yuliya，身患脊髓性肌肉萎缩症（SMA）
比如白化病，遗传基因忘记赐给他们酪氨酸酶，带来了美丽的白皮肤银头发，却有极高的皮肤癌风险。
比如瓷娃娃，有个好听的名字，有很多志愿者为他们奔走，但改变不了病人要忍受成骨不全带来脆弱易碎的身体和病痛折磨。
比如血友病，某大型互联网公司的一出闹剧让这个病在几天内人尽皆知，但救命的凝血因子仍然紧俏。
比如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），人们往往知道一个天才霍金身患此病，还做出了伟大的科学贡献，便认为「除了不能动，没什么大不了」；而一场风靡全球的「冰桶挑战」，才让人稍稍体验了病痛的几分之一。
比如戈谢病（Gaucher's disease, GD），遗传基因缺陷导致了葡萄糖脑苷脂代谢异常，体内堆积了大量糖脂无法排出；一年上百万的药费让普通人难以承受，而在有些地区，财政对这种罕见病特殊用药进行补贴，得到一片赞誉。
……
但更多的罕见病，因为患者太少、信息闭塞，被淹没在人群中，没有得到治疗、护理，甚至没有得到应有的尊重。
2015 年底，一则寻药微博牵动了许多人的心。
年仅 12 岁的安徽女孩小雪，因恶性晚期卵巢生殖细胞肿瘤住进安徽省肿瘤医院。
这种每万人仅几人罹患的疾病，一旦处理不当，患者就可能失去生育能力，甚至危及生命。尽管手术顺利，但术后化疗的时候，小雪的主治医师赵卫东却遇到了始料不及的困难。
一种名为「平阳霉素」的必需药物，国内鲜有制药企业继续生产，医院也已断货多时，找遍合肥仍一无所获。
无奈，赵医师只能通过微博求助，幸而安徽、湖北、浙江多地医院出手相助，才基本凑齐小雪 6 个疗程的用药。
得到全社会的热心响应，小雪无疑是幸运的。然而，我们忍不住追问一句：下一个患者还能否同样幸运呢？
小雪的故事里，平阳霉素有点像无依无靠的「孤儿」——出生在这个世界，却没有制药企业愿意生产——从某种角度而言，称其为「孤儿药」未尝不可。
事实上，「孤儿药」（orphan drug）一词在许多发达国家，是法律明确定义的专有术语。
所谓「孤儿药」，便是专门针对罕见病研制开发的药物。
不过，一部分孤儿药，既可以用于罕见病，又允许用于非罕见病——我们称前者为「孤儿适应症」（orphan indication）；一部分孤儿药，则用于非罕见病罕见的分型、亚型。
还有一点很重要，罕见病常常受地域因素影响。
譬如欧美国家多见的疾病，也可能是亚洲国家的罕见病。因此，无论「罕见病」「孤儿药」，均不能一概而论，须根据当地实际情况分析判断。
小雪的故事里，「孤儿药」平阳霉素制药企业停产，医院、药房不备药，患者急需时难觅其踪，竟好像和罕见病一样罕见。
其实，在制药工业相对发达的欧美国家，孤儿药的研发也是困难重重。
一方面，从患者角度讲：
罕见病本身，往往受限于极低的患者数量，研究相对迟缓，难以找到药物发挥治疗作用的合适途径；
罕见病患者群体小，分布广，召集起来进行大规模、长时间的临床试验，需要投入海量资源，否则不足以证明新药的疗效、安全；
大多数罕见病又是遗传性疾病，患者通常儿童阶段即已发病，参与临床研究无论国内外，都存在道德、法律风险。
另一方面，哪怕制药企业披荆斩棘，完成一系列艰苦卓绝的研发工作，孤儿药成功面世，仍不得不面对市场狭窄的窘境。
药品销量严重受制，假如价格过低，莫说研发成本，甚至生产成本都无法收回。正因如此，制药企业都停止生产平阳霉素，其它「孤儿药」缺药的新闻也屡见不鲜了。
文献报道，超过 2500 万美国人正经受逾 7000 种罕见病的折磨。但 1972 年至 1983 年的十余年间，却仅有 10 种罕见病新药上市。
欧美制药企业同样面临患病人群少、市场需求低、研发成本高的难题。
为了解决罕见病患者的问题，美国 1983 年颁布了《孤儿药法案》（ODA），鼓励、指导、帮助制药企业积极投身孤儿药研发。
此后，日本（1993 年）、新加坡（1997 年）、澳大利亚（1998 年）、欧盟（2000 年）等国家、地区，相继通过类似法规，改善当地的罕见病防治情况。
这些法律法规的核心内容大多一致，主要通过保障制药企业的经济利益，来促进孤儿药的研发。
以美国《孤儿药法案》为例，研发孤儿药的制药企业可享受以下权益：
长达 7 年的市场独占权，如取得儿科适应症，儿科独占权进一步延长 6 个月；
监管机构指导制药企业设计临床研究，协助追踪研究执行情况；
监管机构减免制药企业需要承担的监管费用，2014 年美国涉及临床数据的单个药品申请费用已突破 200 万美元；
临床试验支出抵扣政府税收；
临床试验的政府特别津贴。
同时，美国食品药品监督管理局设立了「孤儿药品开发办公室」（OOPD），专门审查、授予「孤儿药资格」称号。
除以上政策外，也有利中小型制药企业以此吸引外部投资，顺利完成整个药物研发过程。
2012 年，FDA 引入「突破性治疗资格」机制，进一步加快特定孤儿药上市审批的速度。
至此，美国已形成一整套涵盖孤儿药研发成本、效率、周期的激励体制，保证制药企业相应的投资热情。而上市后的自由定价体系，也最终确保制药企业的经济效益落到实处。
《孤儿药法案》颁布后的 30 余年，合计约 450 个孤儿药产品在美国问世。
遗憾的是，中国时至今日依然缺乏「罕见病」「孤儿药」的官方定义，也尚未制定配套法规、优惠政策，导致具备研发能力的国内制药企业普遍兴致不高。
呆板僵硬的定价体系，压力巨大的医保模式，不仅更加抑制已上市孤儿药的生产流通，甚至变本加厉地剥夺了中国罕见病患者的生存希望。
好在，卫计委逐渐意识到问题，成立了「罕见病诊疗与保障专家委员会」。
诚然，中国「孤儿药」产业的进步，不应只寄希望于政府立法，毕竟相应的流行病学研究、制药企业研发水平、医疗保险支付能力等，都不可或缺。
值此国际罕见病日，我们真诚期待中国的「孤儿药」产业，能够尽快健康有序地发展起来，使中国的罕见病患者与欧美患者一起，有机会接受非罕见病质量相当的医疗服务。
