[智能应用]AI突破“不可成药” 英矽智能(03696)泛KRAS抑制剂ISM6166实现临床前肿瘤消退 [复制链接]

智通财经APP获悉，KRAS隶属RAS原癌基因家族，是突变率最高的癌症驱动基因之一，但其表面异常光滑、缺乏药物结合口袋，且与GTP/GDP具有极高亲和力，长期被视为“不可成药”靶点。通过靶向KRAS G12C等特定突变，现有KRAS抑制剂实现了一定程度上的进展，但仍然无法为携带其他KRAS突变类型的广大患者群体提供有效治疗方案，长期用药容易产生获得性耐药也是难以逾越的障碍。
针对行业痛点难点，英矽智能(03696)靶向可以覆盖多种关键突变的泛KRAS抑制策略，提名可以同时靶向KRAS蛋白ON/OFF状态的口服小分子ISM6166，有望覆盖肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌等多种KRAS驱动的实体瘤，具有巨大的适应症拓展潜力。
更重要的是，ISM6166在临床前研究中表现出显著的肿瘤抑制和肿瘤消退效果，同时保留了高选择性和良好的药代动力学(PK)特性，构建了均衡的成药性特征，其发现和优化过程由英矽智能Chemistry42和AIchemistry平台赋能。
在肺癌模型中，ISM6166在10 mg/kg剂量下实现86.2%的肿瘤生长抑制率(TGI)，并在30 mg/kg剂量下实现55.1%的肿瘤消退。胃癌模型中的抗肿瘤药效更为显著，ISM6166在5 mg/kg剂量下的TGI达到99.5%，更高剂量则诱导高达65.8%的肿瘤消退。上述数据表明，ISM6166不仅能够抑制肿瘤生长，还能在多种KRAS变异的肿瘤模型中有效缩小肿瘤。

此外，ISM6166还保持了对其他RAS家族蛋白的高选择性，为降低脱靶毒性风险、减少潜在副作用提供了关键支撑。在四个临床前种属中，ISM6166均显示出良好的血浆清除率和可接受的口服生物利用度，充分支持其作为同类最佳口服疗法的潜力。
这不是英矽智能第一次利用自有AI优势涉足“不可成药”领域。在2025年，英矽智能凭借与学术合作伙伴共同开展的KRAS相关研究登上Nature Biotechnology年度十大研究进展榜单，并登上当期封面。该项研究中，团队结合量子计算与经典计算方法开展靶向KRAS的小分子设计，最终合成15个候选分子，并识别出2个具有良好活性的分子以供进一步优化。

英矽智能突破“不可成药”KRAS靶点：ISM6166开启泛癌种治疗新篇章  

KRAS基因作为癌症领域最著名的“不可成药”靶点之一，长期因表面光滑、缺乏药物结合位点且与GTP/GDP结合亲和力极高，被视为药物研发的“禁区”。然而，英矽智能（03696）凭借其AI驱动的药物发现平台，成功提名口服小分子抑制剂ISM6166，通过靶向KRAS蛋白的ON/OFF双状态，覆盖多种关键突变类型，为肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌等KRAS驱动的实体瘤患者带来全新治疗希望。  
一、KRAS靶点：从“不可成药”到精准突破  
1. KRAS的挑战：高突变率与药物研发困境  
突变率极高：KRAS是RAS原癌基因家族中突变率最高的成员，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（40%）、肺癌（30%）等实体瘤中频繁激活；  
传统研发障碍：  
表面光滑：缺乏药物结合的“口袋”结构；  
高亲和力：与GTP/GDP结合后构象稳定，难以被小分子药物干预；  
异质性：KRAS突变亚型多样（如G12C、G12D、G12V等），单一抑制剂难以覆盖广泛患者群体。  
2. 现有进展与局限  
G12C突变抑制剂：如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）已获批用于非小细胞肺癌，但仅针对G12C亚型，且易产生获得性耐药；  
泛KRAS策略缺失：针对其他突变类型（如G12D、G12V）的药物研发长期停滞，患者无药可用。  
二、ISM6166：AI赋能的泛KRAS抑制剂  
1. 创新机制：靶向ON/OFF双状态，覆盖多突变亚型  
双状态抑制：ISM6166通过同时结合KRAS蛋白的激活（ON）和失活（OFF）状态，阻断其与下游效应蛋白（如RAF、PI3K）的相互作用，从而抑制肿瘤生长；  
泛突变覆盖：临床前数据显示，ISM6166对G12C、G12D、G12V等多种常见KRAS突变均表现出强抑制活性，有望成为首个泛KRAS突变抑制剂。  
2. 显著疗效：多癌种模型中肿瘤消退  
肺癌模型：  
10 mg/kg剂量下肿瘤生长抑制率（TGI）达86.2%；  
30 mg/kg剂量下实现55.1%的肿瘤消退。  
胃癌模型：  
5 mg/kg剂量下TGI高达99.5%；  
更高剂量诱导65.8%的肿瘤消退。  
适应症潜力：覆盖肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌等KRAS高发癌种，市场空间巨大。  
3. 优异成药性：AI平台赋能药物优化  
高选择性：对其他RAS家族蛋白（如HRAS、NRAS）无显著抑制，降低脱靶毒性风险；  
良好药代动力学（PK）特性：  
四个临床前种属（小鼠、大鼠、犬、猴）中均显示理想血浆清除率；  
口服生物利用度可接受，支持每日一次给药方案。  
AI平台支持：通过英矽智能Chemistry42和AIchemistry平台，实现从靶点预测到分子设计的全流程自动化，显著缩短研发周期。  
三、英矽智能的AI优势：持续挑战“不可成药”靶点  
1. 历史突破：量子计算+AI设计KRAS分子  
2025年Nature Biotechnology封面研究：英矽智能联合学术团队，结合量子计算与经典计算方法，设计并合成15个靶向KRAS的候选分子，其中2个分子展现良好活性，为ISM6166的研发奠定基础。  
技术壁垒：通过AI模拟KRAS蛋白动态构象变化，突破传统药物设计依赖静态结构的局限。  
2. 平台化能力：从靶点发现到临床前验证  
端到端AI平台：  
PandaOmics：靶点发现与生物标志物挖掘；  
Chemistry42：小分子生成与优化；  
InClinico：临床试验预测与风险评估。  
研发效率：ISM6166从靶点提名到临床前数据发布仅用时18个月，远低于行业平均4-6年周期。  
四、市场前景与行业影响  
1. 巨大未满足需求  
患者群体：全球每年新增KRAS突变癌症患者超200万，其中仅G12C亚型患者约60万，泛KRAS抑制剂可覆盖剩余70%以上人群；  
竞争格局：目前尚无泛KRAS抑制剂进入临床阶段，ISM6166有望抢占先发优势。  
2. 商业化潜力  
联合治疗：与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）联用，可能进一步增强疗效；  
适应症扩展：基于KRAS在多种实体瘤中的驱动作用，ISM6166未来可探索胰腺癌、结直肠癌等高发癌种的一线治疗。  
结语：AI重新定义抗癌药物研发  

英矽智能通过ISM6166的研发，不仅攻克了KRAS这一“不可成药”靶点，更验证了AI驱动药物发现的颠覆性潜力。从量子计算辅助分子设计到泛癌种抑制剂的快速推进，英矽智能正以平台化、智能化的研发模式，为全球癌症患者带来更多生存希望。未来，随着ISM6166进入临床阶段，KRAS突变癌症的治疗格局或将被彻底改写。 🚀🔬

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🌟 结论先行
ISM6166是全球首款由AI驱动发现的泛KRAS口服抑制剂，在临床前研究中实现显著肿瘤消退，有望覆盖多种KRAS突变实体瘤，成为同类最佳（best-in-class）候选药物。

🔍 背景
KRAS基因是癌症中最常见的驱动基因之一，突变存在于约25%的人类肿瘤中，常见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌等。但由于其蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋，长期被视为“不可成药”靶点。尽管已有针对KRAS G12C突变的药物上市，但患者覆盖有限且易产生耐药。

为突破这一瓶颈，英矽智能利用其自主研发的AI平台Pharma.AI，特别是Chemistry42和AIchemistry系统，设计出可靶向多种KRAS突变亚型的广谱抑制剂——ISM6166。该分子不仅能作用于KRAS的ON（GTP结合）和OFF（GDP结合）两种状态，还具备高选择性和良好药代动力学特性。

💊 临床前药效数据对比
模型类型    剂量（mg/kg）    肿瘤生长抑制率（TGI）    肿瘤消退程度
肺癌模型    10    86.2%    —
肺癌模型    30    —    55.1%
胃癌模型    5    99.5%    —
胃癌模型    更高剂量    —    高达65.8%
数据显示，ISM6166不仅强效抑制肿瘤生长，更能在多个KRAS变异模型中诱导实质性肿瘤缩小，尤其在胃癌模型中表现突出1。

此外，ISM6166在四个临床前种属中均表现出良好的血浆清除率和可接受的口服生物利用度，支持其作为口服疗法的开发潜力2。它对其他RAS家族蛋白（如HRAS、NRAS）具有高选择性，有助于降低脱靶毒性风险3。

🚀 下一步
英矽智能已正式提名ISM6166为临床前候选化合物（PCC），并正在推进IND-enabling研究（临床试验申请前的研究）。公司计划独立或联合合作伙伴将其推进至临床试验阶段9。这标志着AI从靶点识别、分子生成到候选药物优化的全流程赋能取得关键里程碑。

值得一提的是，这不是英矽智能首次挑战“不可成药”靶点。早在2025年，其与多伦多大学合作的研究就因利用量子-经典混合模型设计KRAS抑制剂而登上《Nature Biotechnology》年度十大进展榜单，并被选为期刊封面10。

✅ 总结
ISM6166是一款由AI全程赋能的泛KRAS口服小分子抑制剂，突破传统KRAS药物局限；
在肺癌和胃癌模型中展现出强效抑瘤与肿瘤消退能力；
具备高选择性、良好PK特性和广泛适应症潜力，有望惠及更多KRAS突变患者；
已进入IND-enabling阶段，距离人体临床试验仅一步之遥。